Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

autisme,interneurone cholinergique,developpement embryonnaire,electrophysiologie,stereotypies,striosome

Keywords

autism,cholinergic interneuron,embryonic development,electrophysiology,stereotypies,striosome

Titre de thèse

Dysfonctionnement des interneurones cholinergiques du striatum comme substrat neuronal dans les troubles du spectre autistique en lien avec la délétion du gène Tshz3
Dysfunction of striatal cholinergic interneurons as a neural substrate in autism spectrum disorders in relation to Tshz3 gene deletion

Date

Vendredi 16 Décembre 2022 à 14:00

Adresse

Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM) Campus de Luminy - Case 907 163 Avenue de Luminy Hexagone

Jury

CoDirecteur de these M. Paolo GUBELLINI Aix Marseille Université
Rapporteur M. Eric BURGUIèRE ICM
Examinateur Mme Nathalie DEHORTER JCSMR
CoDirecteur de these M. Xavier CAUBIT Aix Marseille Université
Rapporteur M. Serge SCHIFFMANN Laboratory of Neurophysiology
Examinateur M. François FERON Institut de neurophysiopathologie

Résumé de la thèse

La délétion hétérozygote du gène TSHZ3 a été associée à un syndrome incluant les troubles du spectre autistique (TSA)(Caubit et al., 2016). Chez la souris, la délétion de Tshz3 entraîne des anomalies comportementales pertinentes aux deux principaux domaines des TSA, c'est-à-dire des déficits dans les interactions sociales et les comportements stéréotypés, paralèlles à des modifications synaptiques dans le cortex et le striatum (Caubit et al, 2016 ; Chabbert et al, 2019). Dans le striatum de la souris adulte, la grande majorité (>90%) des cellules exprimant TSHZ3 sont des interneurones cholinergiques striataux (SCINs) et pratiquement tous les SCINs expriment TSHZ3. De façon intéressante, la délétion ciblée de Tshz3 dans les neurones cholinergiques chez la souris n'a pas d'impact sur le nombre total de SCINs mais modifie leurs propriétés électrophysiologiques, associées à des comportements répétitifs et sans déficit d'interaction sociale (Caubit et al., 2022). L'objectif est d'évaluer l'impact de cette délétion ciblée de Tshz3 dans les SCINs sur leur distribution striatale (striosomes vs compartiment matriciel), leurs propriétés électrophysiologiques et leur développement embryonnaire. Nos résultats ne montrent aucune différence significative dans le nombre de SCIN, la surface du striatum et la surface des striosomes chez les souris Chat-cKO vs WT. Néanmoins, nous avons observé un pourcentage accru de SCINs au sein des striosomes à tous les niveaux striataux chez Chat-cKO. D'un point de vue électrophysiologique, la délétion de Tshz3 n'altère pas leurs propriétés membranaires mais modifie leur pattern de tir et le courant Ih. Les données électrophysiologiques indiquent l'existence de deux sous-types de SCIN : "réguliers" (rSCIN), qui ont une activité de décharge soutenue et régulière, et "irréguliers" (iSCIN), avec une activité plus faible et irrégulière. Leur proportion passe d'environ 2/3 de rSCINs et 1/3 d'iSCINs chez les souris témoins à l'inverse chez les souris Chat-cKO. La distribution compartimentale (striosomes vs. matrice) des iSCINs mais pas des rSCINs est modifiée par la délétion de Tshz3, avec une proportion accrue d'iSCINs dans les striosomes. Concernant le développement embryonnaire des SCINs, nous avons observé que la majorité des SCINs sont générés entre E11.5 et E13.5. De plus, les SCINs suivent la même vague migratoire que les neurones de projection épineux : les SCINs nés précocement se trouvent principalement dans les striosomes, alors que les SCINs nés tardivement se trouvent principalement dans la matrice. Chez les souris Chat-cKO, la délétion de Tshz3 prolonge la fenêtre de développement des SCINs nés dans les striosomes. L'ensemble de ces résultats devrait fournir des informations utiles sur les bases cellulaires et moléculaires qui sous-tendent les stéréotypies dues au dysfonctionnement des SCIN dans les TSA liés à Tshz3.

Thesis resume

Heterozygous deletion of the TSHZ3 gene has been linked with a syndrome including autism spectrum disorder (ASD)(Caubit et al., 2016). In mice, Tshz3 deletion causes behavioral abnormalities relevant to the two main domains of ASD, i.e. deficits in social interaction and stereotyped behaviors, paralled by synaptic changes in the cortex and striatum (Caubit et al., 2016; Chabbert et al, 2019). In the adult mouse striatum, the great majority (>90%) of cells expressing TSHZ3 are striatal cholinergic interneurons (SCINs) and virtually all SCINs express TSHZ3. Interestingly, targeted Tshz3 deletion in cholinergic neurons in mice does not impact the total number of SCINs but alters their electrophysiological properties, associated with repetitive behaviors and no deficit in social interaction (Caubit et al., 2022). The objective is to evaluate the impact of this targeted Tshz3 deletion in SCINs on their striatal distribution (striosomes vs. matrix compartment), electrophysiological properties and embryonic development. Our results show no significant differences in the number of SCIN, the striatum area and the striosome area in Chat-cKO vs. WT mice. Nevertheless, we have observed an increased percentage of SCINs within striosomes at all striatal levels in Chat-cKO. From an electrophysiological point of view, Tshz3 deletion does not alter their membrane properties but modifies their firing pattern and Ih current. Electrophysiological data point to the existence of two SCIN subtypes: “regular” (rSCIN), which have a sustained and regular discharge activity, and “irregular” (iSCIN), with weaker and irregular activity. Their proportion shifts from around 2/3 rSCINs and 1/3 iSCINs in control mice to the reverse in Chat-cKO mice. The compartmental distribution (striosomes vs. matrix) of iSCINs but not rSCINs is altered by Tshz3 deletion, with an increased proportion of iSCINs in striosomes. Regarding embryonic development of SCINs, we have observed that the majority of SCINs are generated between E11.5 and E13.5. Moreover, SCINs follow the same migratory wave than spiny projection neurons: early-born SCINs are mainly found in striosomes, whereas late-born ones are mainly found in the matrix. In Chat-cKO mice, Tshz3 deletion prolongs the developmental window of striosome-comitted SCINs. Taken together, these results should provide useful insights concerning the cellular and molecular bases underlying the stereotypies due to SCIN dysfunction in Tshz3-linked ASD.