Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Oncologie

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Butyrophilines,Cancer,Immunologie,Macrophages,

Keywords

Butyrophilins,Cancer,Immunology,Macrophages,

Titre de thèse

Caractérisation des partenaires moléculaires et du mécanisme d’action de la butyrophiline BTN2 dans les cellules immunitaires, et implications thérapeutiques.
Characterization of the molecular partners and mechanism of action of the butyrophilin BTN2 in immune cells, and therapeutic implications.

Date

Vendredi 18 Novembre 2022 à 14:00

Adresse

27 Bd Jean Moulin13005 Marseille Salle de Visio-conférence, Faculté de Médecine la Timone

Jury

Directeur de these M. Daniel OLIVE CRCM
Examinateur M. SERGE ROCHE CRBM
Rapporteur M. MARY POUPOT CRCT
Rapporteur Mme CECILIA GARLANDA Humanitas Research Hospital
Examinateur M. Jean Louis MEGE AP-HM & AMU

Résumé de la thèse

Le développement du cancer est étroitement lié à l'état physiologique du microenvironnement tumoral (TME). Par conséquent, il existe un intérêt grandissant et justifié pour le ciblage du TME dans les thérapies anticancéreuses. Malgré l'hétérogénéité des tumeurs provenant d'une même ou de différentes localisations anatomiques, des caractéristiques communes peuvent être trouvées dans le TME, notamment pour les cellules immunitaires infiltrées comme les lymphocytes, les cellules tueuses (NK), les cellules dendritiques (DCs) et les macrophages. La stratégie qui consiste à aider notre système immunitaire à combattre le cancer est appelée « immunothérapie » et constitue un traitement de première ligne pour de multiples tumeurs malignes. Elle complète ainsi, depuis une décennie , la chirurgie, la chimiothérapie, la radiothérapie et d’autres thérapies ciblées, dans l’arsenal de traitement du cancer à disposition de la médecine moderne. Aujourd’hui, il existe plusieurs approches d’immunothérapie mais certaines pistes restent encore insuffisamment explorées. Parmi celles-ci, l’induction de la repolarisation des macrophages est l’une des plus prometteuse. Dans ce travail de thèse, nous nous intéresserons à cette approche et donc à une catégorie de macrophages : les macrophages associés aux tumeurs (TAMs). Les TAMs sont des cellules qui possèdent une plasticité phénotypique. Elles sont ainsi principalement polarisées en deux sous-types principaux ayant des propriétés anti- et protumorales, les macrophages dits de type M1 et M2, respectivement. Ces deux classes de macrophages peuvent être considérées comme les limites extrêmes d'un continuum composé de nombreux sous-ensembles intermédiaires. En effet, les monocytes circulants, précurseurs des macrophages, sont recrutés dans les tumeurs par des chémokines et des facteurs de croissance provenant des cellules stromales de la tumeur ou des cellules tumorales elles-mêmes, et rejoignent des cellules myéloïdes résidentes des tissues d’origine fœtale. Le contact avec ces stimuli favorise la polarisation des macrophages vers un phénotype M2, qui a non seulement un effet anti-inflammatoire, mais favorise également, via de nombreux mécanismes, la croissance tumorale, la propagation métastatique, l'angiogenèse, et la formation de métastases. Cibler ce compartiment de cellules dans le traitement anticancéreux pourrait donc s’avérer fortement bénéfique pour les patients à la fois en monothérapie et en combinaison avec d’autre immunothérapies. Si plusieurs approches de ce type existent dans le paysage clinique actuel, nous nous intéresserons dans ce projet à une stratégie en particulier : repolariser les macrophages de type M2 en macrophages de type M1. En effet, le fait de cibler certain(e)s récepteurs/protéines transmembranaires exprimé(e)s à la surface des TAMs à l’aide d’anticorps monoclonaux est l’une des possibilités pour reprogrammer les macrophages anti-inflammatoires et pro-tumoraux vers des macrophages pro(inflammatoires et anti-tumoraux. C’est dans cet objectif, qu’Imcheck Therapeutics, en collaboration avec le laboratoire Immunité et Cancer dirigé par le professeur Daniel Olive, a mis au point un anticorps capable de cibler le récepteur membranaire Butyrophiline (BTN) BTN2A1 afin de provoquer cette reprogrammation. Dans ce contexte, ce projet de thèse a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes d’action de la protéine BTN2A1 lors de la polarisation des macrophages. Pour cela, nous avons cherché à caractériser : (i) le/les partenaires moléculaires intracellulaires de la Butyrophyline BTN2A1 dans les macrophages M2 ; (ii) les voies de signalisation qu’elle induit dans ces macrophages ; (iii) leur implication dans la polarisation des macrophages.

Thesis resume

Cancer development is closely linked to the physiological state of the tumour microenvironment (TME). Therefore, there is a growing and justified interest in targeting the TME in cancer therapy. Despite the heterogeneity of tumours from same or different anatomical locations, common features can be found in the TME, especially for infiltrating immune cells such as lymphocytes, natural-killer (NK), dendritic cells (DCs) and macrophages. The strategy of helping our immune system fight cancer is called 'immunotherapy' and is a first-line treatment for many malignancies. It has complemented surgery, chemotherapy, radiotherapy and other targeted therapies in the cancer treatment arsenal available to modern medicine for the past decade. Today, there are several approaches of immunotherapy, but some are still under-exploited. Among these, macrophage reprogramming is one of the most promising. In this manuscript, we will focus on this approach and therefore on one category of macrophages: tumour-associated macrophages (TAMs). TAMs are cells that possess phenotypic plasticity. They are mainly polarized into two different subtypes with anti- and pro-tumoral properties, the so-called M1 and M2 macrophages, respectively. These two classes of macrophages can be considered as the extreme limits of a continuum composed of many intermediate subsets. Indeed, circulating monocytes, the precursors of macrophages, are recruited to tumours by chemokines and growth factors from malignant stromal cells or from tumour cells themselves. Contact with these stimuli promotes the polarization of macrophages towards an M2 phenotype, which not only has an anti-inflammatory effect, but also promotes tumour growth, metastatic spread, angiogenesis, and metastasis via numerous mechanisms. Targeting this subset of cells in cancer therapy could therefore be of great benefit to patients both as a single therapy and in combination with other immunotherapies. While several approaches are represented in the current clinical landscape, in this project we will focus on one strategy in particular: M2-like macrophages repolarization into M1-like macrophages. Indeed, targeting certain receptors/transmembrane proteins expressed on the surface of TAMs with monoclonal antibodies is one of the possibilities to reprogram pro-tumour macrophages into anti-tumour macrophages. With this objective in mind, Imcheck Therapeutic, in collaboration with the Immunity and Cancer laboratory led by Professor Daniel Olive, has developed an antibody capable of targeting the Butyrophilin (BTN) BTN2A1 in order to induce this reprogramming. In this context, the aim of this PhD project is to better understand the mechanisms of action of the BTN2A1 protein during macrophage polarization. To accomplish this, we attempted to characterize: (i) the intracellular molecular partner(s) of BTN2A1; (ii) the signaling pathways downstream in macrophages; their involvement in macrophage polarization.