Soutenance de thèse de Nadine ABDEL HADI

Le métabolisme mitochondrial est une cible émergente dans les cancers actuellement réfractaires tels que l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) puisque les mitochondries sont impliquées dans la chimiorésistance. Nous émettons l'hypothèse que le métabolisme mitochondrial est reprogrammé dans la tumeur PDAC pendant le traitement thérapeutique, favorisant la rechute des patients. Nos objectifs étaient de : (1) Démontrer cette reprogrammation au cours de la chimiothérapie, et (2) Cibler les voies impliquées pour prévenir la rechute. Nous avons traité des souris porteuses de tumeurs avec la Gemcitabine seule ou en combinaison avec la Perhexiline (inhibiteur de la beta oxydation des acides gras), pendant un mois. Nous avons utilisé deux modèles murins : (1) des xénogreffes hétérotopiques utilisant des cellules PDAC humaines et (2) des allogreffes orthotopiques syngéniques de cellules PDAC murines. Les deux modèles répondent à un traitement chimiothérapeutique mais rechutent après régression complète. Dans le modèle xénogreffe, le traitement à la Gemcitabine induit une régression complète de la tumeur pour la première xénogreffe, cependant pour la deuxième xénogreffe, la régression complète est obtenue par le traitement Gemcitabine + Perhexiline. Dans le modèle d'allogreffe, toutes les tumeurs ont régressé, certaines complètement, lors du traitement par la Gemcitabine. Nous avons montré dans les tumeurs récidivantes, une dérégulation du métabolisme mitochondrial et redox, une augmentation de la capacité énergétique, et une augmentation des défenses antioxydantes. Ensuite, nous avons constaté que ces tumeurs PDAC récurrentes résultent probablement de la prolifération de cellules persistantes/résiduelles qui ont survécu au traitement par l’établissement d'adaptations métaboliques redox. À cet égard, nous avons choisi de cibler le métabolisme redox pour sensibiliser les cellules résiduelles à la mort cellulaire et prévenir les rechutes. Nous avons observé que le trioxyde d’arsenic (ATO) était capable de retarder la rechute des tumeurs dans les deux xénogreffes, mais que certaines échappaient au traitement et rechutaient. Plus important, nous avons observé que la combinaison du buthionine sulfoximine (BSO) avec l’ATO prévient complètement la rechute. En conclusion, combiner la promotion de la production de ROS (ATO) et l'inhibition de la capacité antioxydante (BSO) pourrait être une voie prometteuse pour prévenir la rechute du PDAC.

Mitochondrial metabolism is an emerging target in currently refractory cancers such as pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) since mitochondria are involved in chemoresistance. We hypothesize that mitochondrial metabolism is reprogrammed in the PDAC tumor during therapeutic treatment, promoting patient relapse. Our objectives were to: (1) Demonstrate this reprogramming during chemotherapy, and (2) Target the pathways involved to prevent relapse. We treated tumor-bearing mice with Gemcitabine alone or in combination with Perhexiline (a fatty acid beta oxidation inhibitor) for one month. We used two mouse models: (1) heterotopic xenografts using human PDAC cells and (2) syngeneic orthotopic allografts of mouse PDAC cells. Both models respond to chemotherapeutic treatment but relapse after complete regression. In the xenograft model, treatment with Gemcitabine induces complete tumor regression for the first xenograft, however for the second xenograft, complete regression is obtained by Gemcitabine + Perhexiline treatment. In the allograft model, all tumors regressed, some completely, upon treatment with Gemcitabine. We have shown in recurrent tumors, a dysregulation of mitochondrial and redox metabolism, an increase in energy capacity, and an increase in antioxidant defenses. Next, we found that these recurrent PDAC tumors likely result from the proliferation of persistent/residual cells that have survived to treatment through the establishment of metabolic redox adaptations. In this regard, we chose to target redox metabolism to sensitize residual cells to cell death and prevent relapse. We observed that arsenic trioxide (ATO) was able to delay the relapse in both xenograts, but some tumor escape from the treatment and relapse. More importantly, we observed that the combination of buthionine sulfoximine (BSO) with ATO completely prevents relapse. In conclusion, combining the promotion of ROS production (ATO) and the inhibition of antioxidant capacity (BSO) could be a promising strategy to prevent relapse in PDAC.