Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Génétique
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
génétique,épigénétique,héritabilité manquante,télomere,bio-informatique,
Keywords
genetics,epigenetics,missing heritability,telomere,bioinformatics,
Titre de thèse
Effet de position télomérique: Implications dans la régulation du génome et les maladies rares
Telomere postion effect: Implications in genome regulation and rare diseases
Date
Lundi 26 Septembre 2022
Adresse
27 boulevard jean moulin, Faculté de médecine la Timone, 13005 Marseille Salle de thèse n°2 1er étage aile bleue
Jury
Directeur de these |
M. Frédérique MAGDINIER |
MMG |
Rapporteur |
M. Arturo LONDOñO‐VALLEJO |
Institut Curie |
Rapporteur |
Mme Caroline SCHLUTH BOLARD |
CHU Strasbourg |
Examinateur |
M. Emmanuelle LERAT |
LLBE |
CoDirecteur de these |
M. Jérôme ROBIN |
MMG |
Examinateur |
Mme Christine BRUN |
TAGC |
Résumé de la thèse
La mort, et le chemin biologique qui y mène, le vieillissement, ont toujours été dun intérêt intemporel dans lhistoire humaine. Pourquoi les systèmes physiologiques déclinent-ils progressivement avec le temps ? Sommes-nous génétiquement programmés pour vieillir ? Quels sont les liens entre le cancer, les maladies neurodégénératives et le vieillissement ? Pourquoi certaines espèces vieillissent-elles plus vite que dautres ? Et ultimement, comment pouvons-nous augmenter notre espérance de vie ?
Lintérêt suscité par ces questions semble proportionnel à la difficulté dy répondre. En effet, pour sy intéresser, il faut se pencher sur létude des télomères, des séquences répétées intrinsèquement difficiles à analyser mais qui recèlent de nombreuses réponses. Les télomères raccourcissent au fur et à mesure des divisions cellulaires adoptant le rôle dhorloge mitotique pour les cellules. Leurs tailles sont corrélées à lespérance de vie et protègent lorganisme contre les dommages à lADN et le cancer. Ils sont également impliqués dans la régulation génomique chez lHomme via leffet de position télomérique qui réprime lexpression des gènes situés à proximité des télomères. Cette répression diminue progressivement avec le raccourcissement télomérique permettant ainsi lexpression des gènes concernés. Plus récemment, les télomères ont également été impliqués dans un autre effet de position, baptisé effet de position télomérique à longue distance (TPE-OLD). Ce mécanisme fait intervenir des boucles de chromatine entre différents loci génomiques et les télomères en fonction de leur longueur. Des boucles peuvent donc se créer puis disparaître au fur et à mesure de lérosion télomérique modifiant ainsi lexpression de gènes au cours de la vie. Le but de ce travail est centré sur la compréhension de ce phénomène au niveau moléculaire.
Pour caractériser ce mécanisme nous avons utilisé un modèle cellulaire à tailles télomériques contrôlées à partir duquel nous avons réalisé des analyses transcriptomiques et épigénétiques couplées à une analyse in silico via les données de la littérature (ChIP-seq). Ces analyses ont permis de définir les changements se produisant au cours du raccourcissement télomérique et de découvrir un motif dADN commun associé aux dits changements. Ce motif présente une activité régulatrice de la transcription dépendante de protéines télomériques et est retrouvé au niveau de sites altérés dans des pathologies à composante télomérique. Nos travaux ont permis de mieux définir le TPE-OLD dun point de vue moléculaire et nous permettent ainsi de proposer un modèle dans lequel le motif pourrait servir de site dancrage pour des protéines télomériques qui permettraient ensuite la création de boucles entre les télomères et ces motifs. Ce système dynamique en fonction de la longueur des télomères pourrait alors réguler lexpression de gène au cours de la vie
Thesis resume
Death, and the biological pathway leading to it, ageing, have always been of timeless interest in human history. Why do physiological systems gradually decline over time? Are we genetically programmed to age? What are the links between cancer, neurodegenerative diseases, and ageing? Why do some species age faster than others? And ultimately, how can we increase our life expectancy?
The interest in these questions seems proportional to the difficulty to answer them. Indeed, to address these questions, we need to look at telomeres, repeated sequences that are inherently difficult to analyze but which hold many responses. Telomeres shorten as cells divide, hence taking on the role of a mitotic clock for them. Their sizes are correlated with life expectancy and protect the body against DNA damage and cancer. They are also involved in genomic regulation in Human via telomere position effect, which represses the expression of genes located near telomeres. This repression progressively decreases with telomere shortening, thus allowing the expression of the genes concerned. More recently, telomeres have also been implicated in another positional effect, the so-called telomere position effect over long distance (TPE-OLD). This mechanism involves chromatin loops between different genomic loci and telomeres depending on their length. Loops can therefore appear and then disappear as telomere erosion proceeds, thus modifying the expression of genes over the course of life. The aim of this work is to understand this phenomenon at the molecular level. To characterize this mechanism, we used a cell model with controlled telomere sizes from which we performed transcriptomic and epigenetic analyses coupled to an in silico analysis via literature data (ChIP-seq). These analyses allowed us to define the changes occurring during telomere shortening and to discover a common DNA motif associated with the said changes. This motif exhibits telomere protein-dependent transcriptional regulatory activity and is found at sites of telomere-related disease. Our work has allowed us to better define the TPE-OLD from a molecular point of view and thus to propose a model in which the motif could serve as an anchoring site for telomeric proteins that would then allow the creation of loops between telomeres and motifs. This telomere length-dependent dynamic system could then regulate gene expression over the course of time.