Soutenance de thèse de Nada EL MAHMOUDI

Le système vestibulaire est un système sensorimoteur, responsable de la détection des mouvements de la tête. Cette information est cruciale au bon fonctionnement de très nombreuses fonctions posturo-locomotrices, oculomotrices, végétatives et perceptivo-cognitives. La perte vestibulaire unilatérale se traduit par l’apparition d’un syndrome vestibulaire composé d’une multitude de symptômes, résultant d’une asymétrie électrophysiologique entre les noyaux vestibulaires (NVs) ipsi- et contralésionnels. Ces déficits fonctionnels sont exprimés à leur apogée durant la phase aiguë du syndrome avant de disparaître progressivement au cours de la compensation vestibulaire. Celle-ci est supportée par le retour de l’équilibre électrophysiologique entre les NVs homologues, grâce à l’expression d’une multitude de mécanismes de plasticité. Parmi eux une intense plasticité post-lésionnelle adaptative a été décrite au sein des NVs ipsilésionnels et ce, dès la phase aiguë. En particulier, des modifications des propriétés membranaires des neurones, une neurogliogenèse réactionnelle et des réactions gliales ont été observées. De manière intéressante, les réactions gliales sont également les témoins d’une inflammation du système nerveux central. A partir d’observations cliniques indiquant l’absence de bénéfices de traitements anti-inflammatoires chez les patients vestibulaires, nous nous sommes questionnés sur le rôle que pouvait jouer l’inflammation dans la compensation vestibulaire. En particulier, nous nous sommes demandé s’il existait un lien entre l’inflammation aiguë et l’expression de la plasticité adaptative dans les NVs. Dans la première partie de ce travail, nous avons utilisé, chez le rat adulte soumis à une neurectomie vestibulaire unilatérale (NVU), des traitements pharmacologiques modulateurs (inhibiteur et exagérateur) de la réaction inflammatoire aiguë puis observé les conséquences de cette modulation sur la plasticité adaptative et sur la récupération fonctionnelle. Ces travaux, ayant fait l’objet de deux premières études, nous ont permis de montrer que quelle que soit la modulation pharmacologique, celle-ci altère la plasticité exprimée dans les NVs ipsilésionnels et induit des déficits fonctionnels à long terme. Dans la seconde partie, nous nous sommes intéressés aux troubles cognitifs spatiaux induit par une NVU. Bien que ces derniers soient rapportés dans différentes études, la littérature diverge quant à leur cinétique d’expression et aux différents processus affectés. Dans une troisième étude, nous montrons, à l’aide de tâches comportementales, que la NVU induit des déficits mnésiques spatiaux persistant durant la phase de compensation vestibulaire. De plus, ils sont associés à une altération, au niveau de l’hippocampe dorsal, de mécanismes de plasticité impliqués dans l’apprentissage et la mémoire. Dans une quatrième étude, nous montrons que la modulation pharmacologique de la réaction inflammatoire aigüe et ses conséquences sur la plasticité adaptative n’impactent pas la cinétique d’expression des troubles mnésiques spatiaux après NVU. Enfin, dans une dernière étude, nous avons enregistré l’activité des neurones du noyau antérieur du thalamus (ATN) ipsilésionnel, en particulier celle des cellules directionnelles, avant la NVU puis au cours des différentes phases du syndrome vestibulaire. Nos résultats montrent que la NVU induit des modifications à long terme des propriétés des neurones de l’ATN ipsilésionnel. De plus, bien que l’activité directionnelle soit conservée, celle-ci est instable et imprécise. En conclusion, ce travail a permis de montrer le rôle bénéfique de l’inflammation endogène dans la récupération des fonctions vestibulaires et posturales suite à une NVU. En outre, il montre que les troubles posturo-locomoteurs et cognitifs ont des cinétiques d’expression différentes après NVU et que ces derniers sont supportés par des modifications à long terme des substrats neurobiologiques de la mémoire spatiale.

The vestibular system is a sensorimotor system, involved in the detection of head movements. This information is crucial for a wide range of postural, oculomotor, vegetative, and perceptual-cognitive functions. Unilateral vestibular loss (ULV) results in the immediate appearance of a vestibular syndrome composed of various symptoms, that are the consequence of an electrophysiological asymmetry between the ipsi- and contralesional vestibular nuclei (VNs). These functional deficits reach their maximum during the acute phase of the syndrome and gradually disappear during the chronic phase, due to the so-called vestibular compensation. This phenomenon is supported by the restoration of the electrophysiological balance between bilateral NVs through the expression of various plasticity mechanisms. Among them, an intense adaptive post-lesional plasticity in the ipsilesional NVs has been described from the acute phase. In particular, changes in neuronal membrane properties, reactive neurogliogenesis, and glial responses have been observed. Interestingly, glial reaction reveals the presence of inflammatory processes, but clinical observations indicate a lack of benefit of anti-inflammatory treatments in vestibular patients. Based on these results, we questioned the functional role of inflammation in vestibular compensation. More precisely, we hypothesize a link between acute inflammation and the expression of adaptive plasticity in NVs. In the first part of this thesis, we used pharmacological treatments to either inhibit or increase the acute inflammatory reaction following unilateral vestibular neurectomy (UVN) in adult rats, and we observed the consequences of this modulation on the expression of adaptive plasticity and functional recovery. This work, which led to two articles, enabled us to show that both the inhibition and the increase of acute inflammatory reaction alter the plasticity expressed in the ipsilesional NVs and induces long-term functional deficits. In the second part, we focused on the spatial cognitive disorders induced by UVN. Although many studies reported cognitive deficits following UVN, the nature of the processes affected as well as their kinetics are highly dissimilar. In a third study, we showed that UVN induces long-term spatial memory deficits using a wide range of behavioral tasks, in rats. Furthermore, we reported that these deficits are accompanied by an alteration of plasticity mechanisms involved in learning and memory, in the dorsal hippocampus. In a fourth study, we reported that post-UVN cognitive deficits persist following pharmacological modulations of the acute inflammatory response, which is able to alter the adaptive plasticity mechanisms within NVs. Finally, in a fifth and last study, we investigated the consequences of UVN on the activity of anterior dorsal thalamic (ATN) neurons, particularly on head direction cells. We recorded the activity of ipsilesional ATN neurons pre- UVN and at different time points post-UVN, corresponding to well-characterized periods of the vestibular syndrome. Our results indicate that UVN induces long-term changes in the properties of ipsilesional ATN neurons. Furthermore, although the directional activity is preserved, we provide evidence that this activity is unstable and imprecise. In conclusion, this work highlights the beneficial role of endogenous acute inflammation in the recovery of vestibular and postural functions following UVN. Furthermore, it demonstrates that the time course of post-UVN functional recovery of posturo-locomotor and cognitive deficits are highly dissimilar, and that the latter are supported by long-term modifications of the neurobiological substrates of spatial memory.