Soutenance de thèse de Pierre BOUILLAC

Ce travail de thèse apporte une contribution au domaine de l’organocatalyse énantiosélective selon deux axes de recherches. Le premier a consisté à valoriser en catalyse stéréosélective des composés de type éthers d’énol silylés comme équivalents synthétiques du motif 1,3-cétoaldéhyde. Ce motif, trop instable pour être couramment utilisé dans des procédés catalytiques énantiosélectifs, permet cependant d'accéder rapidement à une grande complexité moléculaire du fait de sa richesse fonctionnelle. Dans un premier temps, une étude théorique et expérimentale a permis de proposer une rationalisation de la diastéréosélectivité observée lors de la formation de ces composés par hydrosilylation d'intermédiaires oxocétènes. Dans un second temps, une méthodologie impliquant ces éthers d'énol silylés dans un procédé d'allylation hautement régio- et énantiosélectif catalysé par un complexe pi-allyle d'iridium(III) chiral a ensuite été développée. Une version régio-, énantio- et diastéréodivergente a également été envisagée en tirant parti d'un système en catalyse duale avec une combinaison chirale inédite d'un complexe pi-allyle d'iridium et d'un organocatalyseur de type squaramide. Selon un second axe de recherche, le potentiel d'intermédiaires de type diénolate d'azolium chiraux en tant que plateforme synthétique polyvalente pour accéder à des familles de molécules atropisomères de manière énantiosélective a été étudié. En particulier, ces intermédiaires, générés in situ par réaction entre un aldéhyde alpha,beta-insaturé et un carbène N-hétérocyclique en conditions oxydantes, ont été engagés dans des réactions avec des maléïmides N-aryle dans un but de mise au point d’un processus de désymétrisation atroposélectif. Lors des premiers essais, la formation du composé de type phtalimide désiré, obtenu par construction de novo d’un cycle aromatique, n’a pas été observée. Bien qu’inattendu, le composé isolé et caractérisé est un dérivé bis-succinimide doté d'une grande complexité moléculaire et présentant jusqu'à six éléments de chiralité hautement contrôlés dont deux axes stéréogènes autour d’une liaison C-N. Une librairie de composés a été préparée selon cette approche et un mécanisme expliquant leur formation ainsi qu'une rationalisation de la stéréosélectivité observée ont été proposés. Enfin, le composé phtalimide initialement désiré a pu être préparé à partir du composé bis-succinimide en conditions basiques oxydantes par un mécanisme de type E1CB. Ce travail constitue ainsi le premier exemple de désymetrisation atroposelective de maléïmides N-aryle mettant en jeu un intermédiaire diénolate d’azolium, conduisant de manière hautement énantiosélective à des phtalimides atropisomères. Il a également révélé le très haut potentiel de carbènes N-hétérocycliques chiraux en tant qu’organocatalyseurs pour le contrôle simultané de plusieurs éléments de chiralité.

This thesis work makes a contribution to the enantioselective organocatalysis field within two research axes. The first consisted in the valorisation in stereoselective catalysis of silyl enol ethers compounds as 1,3-ketoaldehydes surrogates. Despite its unstability hampering its proper use in catalytic enantioselective processes, this motif can rapidly lead to great molecular complexity thanks to its functional richness. Theoretical and experimental studies enabled a proposal for the rationalisation of the observed diastereoselectivity during the formation of these compounds by oxoketene intermediates hydrosilylation. Secondly, a methodology involving these silyl enol ethers in a highly regio- and enantioselective chiral pi-allyl iridium(III) complex-catalyzed allylation process was developed. A regio-, enantio- and diastereodivergent version was also investigated by capitalizing on a dual catalytic system composed of an unprecendented combination of chiral pi-allyl iridium complex and squaramide-type organocatalyst. The second research axis resided in the potential study of chiral azolium dienolate intermediates as a versatile synthetic platform to enantioselectively access families of atropisomer molecules. These intermediates, in situ generated from a reaction between an enal and an N-heterocyclic carbene under oxidative conditions, were engaged with N-aryl maleimides in order to develop an atroposelective desymetrisation process. In the early stages, the formation of the desired phtalimide compound from a de novo aromatic ring construction was not observed. Although unexpected, the isolated and characterised compound is a bis-succinimide derivative featuring a great molecular complexity consisting of six highly controlled chirality elements including two stereogenic axes around a C-N bound. A library of compounds was prepared and a mechanism explaining their formation as well as a rationalisation for the observed stereoselectivity were proposed. Finally, the phtalimide compound initially desired could be prepared from the bis-succinimide derivative under oxidative and basic conditions via a E1CB type mechanism. In this way, this work establishes the first example of atroposelective desymetrisation of N-aryl maleimides involving an azolium dienolate intermediate, leading to phtalimides C-N atropisomer in a highly enantioselective manner. Moreover, the promising potential of chiral N-heterocyclic carbenes as organocatalysts is highlighted for the concomitant control of numerous chirality elements.