Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Oncologie,Suivi thérapeutique pharmacologique,Inhibiteur tyrosine kinase,Efficacité/Toxicité,Pharmacocinétique,Modélisation Pharmacocinétique / Pharmacodynamique
Keywords
Oncology,Therapeutic drug monitoring,Tyrosine kinase inhibitor,Efficacy/Toxicity,Pharmacokinetics,Pharmacokinetics / Pharmacodynamics Modelisation
Titre de thèse
Intérêt du Suivi thérapeutique pharmacologique des inhibiteurs tyrosine kinase dans le cancer du rein à cellule claire : outils pour une médecine de précision.
Therapeutic Drug Monitoring of tyrosine kinase inhibitors in renal carcinoma: development of strategies for precision medicine.
Date
Jeudi 21 Octobre 2021 à 13:00
Adresse
Faculté de pharmacie de Marseille
27 Bd Jean Moulin
13385 Marseille Salle de thèse
Jury
Directeur de these |
M. Joseph CICCOLINI |
Faculté de Pharmacie Marseille - Université Aix-Marseille 2 |
Rapporteur |
M. Alexandre EVRARD |
Faculté de pharmacie de Montpellier - Université de Montpellier |
Rapporteur |
M. Antonin SCHMITT |
UFR Sciences de Santé - Université de Bourgogne |
Examinateur |
Mme Raphaëlle FANCIULLINO |
Faculté de Pharmacie Marseille - Université Aix-Marseille 2 |
Examinateur |
Mme Gwenaelle GRAVIS |
Institut PAOLI-CALMETTES |
Examinateur |
M. Athanassios ILIADIS |
Faculté de pharmacie Marseille - Université Aix-Marseille 2 |
Résumé de la thèse
Le sunitinib et le cabozantinib sont deux traitements de thérapie ciblée ayant eu une grande influence dans la prise en charge du carcinome rénal métastatique. A linstar de la majorité des thérapies ciblées orales, ces molécules sont caractérisées par une relation dose-exposition-effet, une forte variabilité ainsi que par un profil de toxicité préoccupant.
Lobjectif de nos travaux était de participer au développement doutils dédiés à lindividualisation des schémas thérapeutiques des inhibiteurs tyrosine kinase dans le cancer du rein. Le suivi thérapeutique pharmacologique associé à des approches de ciblage posologique basées sur la pharmacocinétique se présentait comme une stratégie de choix dans la personnalisation des soins en oncologie.
Nous avons ainsi développé et validé une nouvelle technique bio analytique permettant dimplémenter le suivi thérapeutique pharmacologique du cabozantinib en routine. Notre but étant de déterminer sa fenêtre thérapeutique dans le cancer du rein afin de pouvoir mettre en place ultérieurement une stratégie dindividualisation des posologies.
En parallèle nous avons conduit une étude rétrospective visant à étudier la pertinence de lutilisation dun algorithme de ciblage posologique dans une pratique de suivi thérapeutique pharmacologique sur la base dun prélèvement unique et sans notion dhoraire de prélèvement. Après avoir comparé les différentes prédictions du modèle avec les modifications de posologies empiriques réalisées par le prescripteur, nous avons pu observer que le recours à une approche de popPK aurait permis une probable diminution de lapparition deffets indésirables précoces chez des patients initialement surexposés à la dose standard.
Intégrer une approche de pharmacométrie innovante permettrait ainsi de développer une médecine de précision en offrant des outils daide à la prescription aux médecins tout en les éclairant sur les modifications posologiques à apporter afin datteindre la cible thérapeutique le plus précocement possible.
Thesis resume
Sunitinib and cabozantinib are both oral targeted therapies that have had a significant impact on the management of metastatic renal cell carcinoma. Like the vast majority of oral targeted therapies, these molecules are characterized by a dose-response relationship, a high variability and a safety profile as concern.
Our main objective was to participate in the development of tools dedicated to the individualization of tyrosine kinase inhibitor therapeutic regimens in kidney cancer and the therapeutic drug monitoring associated with dosage targeting approaches based on PK was a strategy of choice in the personalization of oncology treatments.
We have developed and validated a new bio-analytical assay to implement the therapeutic drug monitoring of cabozantinib in routine, in order to determine its therapeutic window in kidney cancer and be able to set up later a strategy of individualization of dosages.
In parallel, we realized a retrospective study to evaluate the relevance of using a dosage targeting algorithm in a therapeutic drug monitoring follow-up practice based on a single sampling and without any notion of sampling time. After comparing the different based-model recommendations with the empirical dosage modifications made by the prescriber, we observed that the use of a popPK model would have allowed a probable decrease in the occurrence of early-onset adverse events in patients initially overexposed.
Integrating an innovative pharmacometric approach would thus make it possible to develop precision medicine by offering prescribing assistance tools to physicians while informing them on the dosage modifications to be made in order to reach the therapeutic target as early as possible.