Ecole Doctorale

Sciences du Mouvement Humain

Spécialité

Sciences du Mouvement Humain - MRS

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

La connectivité fonctionnelle dynamique,Modélisation du champ moyen,La maladie d'Alzheimer,

Keywords

Dynamic functional connectivity,Mean-field modeling,Alzheimer's disease,

Titre de thèse

Modélisation et analyse de la dynamique spatiotemporelle pour les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer
Modelling and analysis of the spatiotemporal dynamics of Alzheimer's disease

Date

Mercredi 20 Octobre 2021 à 9:00

Adresse

Institut de Neurosciences des Systèmes, 27 Boulevard Jean Moulin, 13005 Marseille INS

Jury

Directeur de these M. Viktor JIRSA Aix-Marseille Université
Rapporteur Mme Svenja CASPERS Université Heinrich Heine
Rapporteur Mme Claudia WHEELER-KINGSHOTT University College de Londres
CoDirecteur de these M. Demian BATTAGLIA Aix-Marseille Université
Examinateur M. Alain BARRAT Aix-Marseille Université
Examinateur M. Giovanni PETRI ISI Foundation

Résumé de la thèse

Dans cette thèse, nous présentons une série d’études liés à la maladie d’Alzheimer (MA), la maladie neurodégénérative la plus fréquente. Les études de la MA se concentrent souvent sur ses causes physiologiques, généralement identifiées dans l'accumulation extracellulaire de plaques neuritiques insolubles amyloïde-β42 (Aβ) et la concentration intracellulaire de protéines tau anormalement phosphorylées, pouvant conduire à la mort neuronale étendue, une atrophie cérébrale et enfin des dommages structurels non uniformes et massifs. Ces changements au niveau de la structure et de la connectivité structurelle (SC) conduisent à des changements de connectivité fonctionnelle (FC) tels qu'une connectivité réduite au sein du réseau en mode par défaut et des modifications de la topologie d'intégration-ségrégation du réseau du cerveau, faits qui ont inspiré la conception d'un variété de biomarqueurs basés sur des analyses de réseaux fonctionnels pour suivre les premiers effets de la pathologie avant l'émergence d'une démence sévère. Beaucoup de ces biomarqueurs FC sont cependant sélectionnés pour leur corrélation statistique avec la pathologie, sans évaluer de manière critique comment ils pourraient en réalité être une manifestation visible d'un phénomène plus profond et souvent négligé: les altérations de la dynamique neuronale. La connaissance de SC et de FC est nécessaire pour une caractérisation complète de la MA, mais de nombreux ensembles de données de neuroimagerie ont des informations incomplètes sur au moins l'un d'entre eux. Considérer la dynamique neuronale comme un pont entre SC et FC est une fois de plus la solution, nous permettant de développer des pipelines virtuels d'achèvement de données et de résoudre le problème des fonctionnalités de connectivité manquantes. En particulier, nous avons utilisé des simulations informatiques de modèles de réseau de cerveau entier à champ moyen pour générer des FC virtuels à partir de modèles intégrant des SC empiriques ou pour déduire des SC virtuels générant des dynamiques compatibles avec des FC empiriques, et avons appliqué ces pipelines à un MA et à des ensembles de données de vieillissement en bonne santé comme preuves de concept. Nous avons constaté que les ensembles de données virtuellement générés présentaient une forte corrélation entre les caractéristiques topologiques du réseau et leurs duaux empiriques. En entraînant des algorithmes d'apprentissage automatique sur les connectomes virtuels, les performances de discrimination étaient comparables à celles du moment où ils étaient formés sur les données empiriques. Enfin, ces algorithmes de complétion peuvent être combinés et réitérés pour générer des matrices de connectivité de substitution réalistes en nombre arbitrairement grand, ouvrant la voie à la génération de cohortes virtuelles avec des informations de connectivité réseau comparables à celles des données d'origine.

Thesis resume

In this dissertation, we present a series of works related to Alzheimer’s Disease (AD), the most common neurodegenerative disease. Studies of AD often focus on its physiological causes, commonly identified into the extracellular accumulation of insoluble amyloid-β42 (Aβ) neuritic plaques and the intracellular concentration of abnormally phosphorylated tau proteins, leading to widespread neuronal death, brain’s atrophy and finally massive nonuniform structural damages. These changes at the level of structure and structural connectivity (SC) lead to functional connectivity (FC) changes such as reduced connectivity within the default mode network, and alterations in the brain’s network integration-segregation topology, facts that have inspired the design of a variety of biomarkers based on functional network analyses to track early effects of pathology prior to the emergence of severe dementia. Many of these FC biomarkers though are selected for their statistical correlation with pathology, without critically appraising how they could be in reality a visible manifestation of a deeper, frequently neglected phenomenon: alterations of neural dynamics. The knowledge of both SC and FC is needed for a complete characterization of AD, but many neuroimaging datasets have incomplete information about at least one of them. Considering neural dynamics as a bridge from SC to FC is once again the solution, allowing us to develop virtual data completion pipelines and address the missing connectivity features problem. In particular we used computational simulations of mean-field whole-brain network models to generate virtual FCs from models embedding empirical SC or to infer virtual SCs generating dynamics compatible with empirical FC, and applied these pipelines to an AD and healthy aging datasets as proofs of concept. We found that the virtually generated datasets displayed high correlation in network’s topology features with their empirical duals. By training machine learning algorithms on the virtual connectomes, the discrimination performance was comparable to when they were trained on the empirical data. Finally, these completion algorithms can be combined and reiterated to generate realistic surrogate connectivity matrices in arbitrarily large number, opening the way to the generation of virtual cohorts with network connectivity information comparable to the one of the original data.