Ecole Doctorale

SCIENCES CHIMIQUES - Marseille

Spécialité

Sciences Chimiques

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Plasmodium falciparum,chimie médicinale,trichlorométhyle,chimie hétérocyclique,Apicoplaste,

Keywords

Plasmodium falciparum,medicinal chemistry,trichloromethyle,heterocyclic chemistry,Apicoplast,

Titre de thèse

Pharmacomodulation d’hétérocycles α-trichlorométhylés ciblant l’apicoplaste chez P. falciparum
Pharmacomodulation of α-trichloromethylated azaheterocycles targeting the apicoplast of Plasmodium falciparum

Date

Vendredi 10 Septembre 2021 à 0:30

Adresse

Faculté de Pharmacie 27 Boulevard jean Moulin salle de thése

Jury

Directeur de these M. Patrice VANELLE Aix Marseille Université
Rapporteur Mme Céline DERAEVE Univertisté Paul Sabatier Toulouse
Rapporteur M. Marc-Antoine BAZIN IICiMed Institut de Recherche en Santé 2 Université de Nantes
Examinateur Mme Carine MASQUEFA université de Montpellier 1
CoDirecteur de these M. Nicolas PRIMAS Aix Marseille Université
Examinateur Mme Nadine AZAS Aix Marseille Université

Résumé de la thèse

Le paludisme est la première parasitose en termes de mortalité à l’échelle mondiale. Les traitements antipaludiques disponibles actuellement reposent sur les thérapies combinées à base d’artémisinine. Cependant, l’efficacité clinique de ces traitements est menacée par l’émergence de souches de Plasmodium résistantes. C’est pourquoi il est nécessaire de développer de nouvelles molécules antiplasmodiales possédant un mécanisme d’action novateur. Dans cet objectif, notre laboratoire a précédemment décrit la synthèse et les activités biologiques d'une chimiothèque de molécules hétérocycliques azotés alpha-trichlorométhylées, dont une molécule Hit en série quinazoline avec le meilleur profil biologique. Dans le but de poursuivre l’étude des propriétés anti-infectieuses du noyau 2-trichlorométhyl quinazoline, une première partie de ce travail s’est intéressée à sa pharmacomodulation antiplasmodiale en position 4 par l’introduction d’un motif carboxamide. Afin de compléter l’étude des relations structure-activité, l’utilisation de la stratégie de « scaffold hopping » a permis l’obtention de nouveaux composés en séries quinoxaline et phtalazine. Par simplification structurale des précédents hétérocycles, de nouveaux composés en séries pyrimidine, pyridazine et pyrazine ont été obtenus. Enfin, dans le but de moduler la partie benzénique des noyaux quinazoline et quinoxaline, des nouveaux dérivés en série thiénopyrimidine et pyrido[2,3-b]pyrazine ont été également synthétisés. Parmi plus de 110 nouvelles molécules originales synthétisées, plusieurs « Hits » ont pu être identifiées dans différentes séries, quinoxaline notamment. Les propriétés électrochimiques, physicochimiques et pharmacocinétiques in vitro de ces composés « Hits » ont été déterminées en vue d’identifier une molécule candidate pour l’évaluation sur modèle murin infecté (P. berghei). De plus, afin d’élucider le mécanisme d’action de ces composés qui diffère de celui des antipaludiques commerciaux, nous avons récemment identifié par immunofluorescence une action originale de ces molécules sur l’apicoplaste de P. falciparum, organite essentiel à la survie du parasite.

Thesis resume

Malaria remains the leading cause of death among parasitic infections worldwide. Currently, there are major concerns about the spread of resistance to artemisinin derivatives that are the basis of first-line antimalarial treatment. Therefore, there is an urgent need to develop new antiplasmodial molecules with a novel mechanism of action. In this purpose, our laboratory has previously described the synthesis and biological activities of a chemical library of alpha-trichloromethylated nitrogen heterocyclic molecules, including a Hit molecule in the quinazoline series which presents the best biological profile. In order to further study the anti-infective properties of the 2-trichloromethyl quinazoline ring, a first part of this work focused on its antiplasmodial pharmacomodulation at position 4 by introducing various carboxamide moieties. In order to complete the structure-activity relationships study, a scaffold hopping strategies allowed us to obtain new compounds in the quinoxaline and phthalazine series. By structural simplification of the previous heterocycles, new compounds in the pyrimidine, pyridazine and pyrazine series were obtained. Finally, in order to explore the benzene part of the quinazoline and quinoxaline rings, new thienopyrimidine and pyrido[2,3-b]pyrazine derivatives were also synthesized. More than 110 new original molecules were synthesized, among them several new "Hit" molecules in various series, in particular in the quinoxaline one. The electrochemical, physicochemical and in vitro pharmacokinetic properties were determined in order to initiate the study of their in vivo activity on a Plasmodium berghei mouse model. In addition, in order to elucidate the mechanism of action of these compounds, which differs from those of commercial antimalarials, we have recently identified by immunofluorescence that these molecules target the apicoplast of P. falciparum, an organelle essential to the survival of the parasite.