Soutenance de thèse de Florian MOURRE

L’hypercholestérolémie familiale (HF) est une maladie génétique monogénique à transmission autosomique dominante due à une mutation sur un des gènes impliqués dans le catabolisme des lipoparticules LDL. Elle se caractérise par une élévation importante du LDL-cholestérol dès la naissance, entrainant un sur-risque cardiovasculaire majeur. En France, cette pathologie reste très méconnue et on estime à 1% le nombre de cas d’HF diagnostiqués. Le seul outil permettant un suivi au long cours de ces patients est le registre prospectif, avec un suivi de cohorte. Un tel registre a été mis en place en France en 2015 (REFERCHOL) et compte actuellement plus de 10 000 patients, répartis sur plus de 20 centres en France. Grâce à ce registre, il a pu être montré que les patients français faisaient leur premier événement cardiovasculaire à l’âge de 47 ans, avec un taux de 2 événements par patients. Nous nous intéresserons à 3 questions : 1) L'état des lieux de l’HF en France via les données du registre 2) Est-ce que l’héritage maternel ou paternel de la mutation génétique a une influence sur les maladies cardiovasculaires à l’âge adulte ? Notre hypothèse est que lors de la transmission maternelle, l’exposition importante in utero du fœtus à de forts niveaux de cholestérol pourrait laisser une marque et favoriser les événements cardiovasculaires à l’âge adulte. 3) La stratégie de dépistage de l’HF par dépistage en cascade ("cascade screening") est-elle efficace dans la prévention des événements cardiovasculaires ? Le but de ces travaux est d’améliorer le soin et la prise en charge de l’HF en France, et de mieux comprendre les déterminants des événements cardiovasculaires chez ces patients.

Familial hypercholesterolemia (FH) is a monogenic genetic disease with autosomal dominant transmission due to a mutation in one of the genes involved in the catabolism of LDL lipoparticles. It is characterized by a significant rise in LDL cholesterol from birth, leading to a major increased cardiovascular risk. In France, this pathology remains very little known and the number of cases of FH diagnosed is estimated at 1%. The only tool allowing long-term monitoring of these patients is the prospective registry, with cohort monitoring. Such a registry was set up in France in 2015 (REFERCHOL) and currently has more than 10,000 patients, spread across more than 20 centers in France. Thanks to this registry, it was possible to show that French patients had their first cardiovascular event at the age of 47, with a rate of 2 events per patient. We will focus on 3 questions: 1) The state of play of HF in France via registry data 2) Does maternal or paternal inheritance of the genetic mutation have an influence on cardiovascular diseases in adulthood? Our hypothesis is that during maternal transmission, the significant in utero exposure of the fetus to high levels of cholesterol could leave a mark and promote cardiovascular events in adulthood. 3) Is the HF screening strategy using cascade screening effective in preventing cardiovascular events? The aim of this work is to improve the care and management of HF in France, and to better understand the determinants of cardiovascular events in these patients.