Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Oncologie
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
cancer,leucémie,thérapie ciblée,différenciation myéloïde,progéniteurs leucémiques,
Keywords
cancer,leukemia,targeted therapy,myeloid differentiation,progenitor cells,
Titre de thèse
Ciblage thérapeutique de la protéine CDK6 dans la leucémie aigüe myéloïde
CDK6 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia
Date
Jeudi 10 Novembre 2022 à 14:00
Adresse
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM
27 Bd Leï Roure - CS30059 - 13273 Marseille Cedex 9 Salle de conférence du CRCM
Jury
Directeur de these |
M. Paulo DE SEPULVEDA |
Aix Marseille Université - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille |
Rapporteur |
M. Cyril BROCCARDO |
Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse |
Rapporteur |
M. Pierre SUJOBERT |
Hopital Lyon Sud (HCL) et Centre International de Recherche en Infectiologie (Université Lyon 1) |
Examinateur |
Mme Iléana ANTONY-DEBRé |
Institut Gustave Roussy |
Examinateur |
Mme Alice CARRIER |
Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille |
Résumé de la thèse
La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une pathologie cancéreuse caractérisée par un blocage de la différenciation, aboutissant à la multiplication incontrôlée de progéniteurs immatures dans la moelle osseuse. Lune des solutions thérapeutiques consiste à lever ce blocage de différenciation afin de restaurer la production de cellules matures. Toutefois, lhétérogénéité de la LAM est à lorigine des échappements thérapeutiques et des récidives. CDK6 est une cible thérapeutique indispensable à toutes les cellules leucémiques. Ses bénéfices thérapeutiques ne sont cependant que transitoires.
Cette problématique nous a mené à entreprendre un projet dont lobjectif est de définir des bithérapies basées sur la combinaison de linhibition de CDK6 et dun autre médicament, dans le but déradiquer les cellules initiatrices de leucémie.
Un criblage pharmacologique a identifié deux combinaisons efficaces dans nos tests : linhibition de CDK6 et de LSD1 ; et un inhibiteur de CDK6 associé à la vitamine D. Chacune de ces combinaisons a fait lobjet dune série dévaluations in vitro et in vivo, y compris sur des échantillons de patients, pour valider lefficacité du traitement à éradiquer la pathologie. En parallèle, des analyses de transcriptomes et de létat de la chromatine ont permet de caractériser des mécanismes liés à lefficacité de ces combinaisons.
En conclusion, nous documentons et proposons de nouvelles solutions thérapeutiques basées sur loptimisation et le repositionnement de molécules existantes, efficaces dans des modèles précliniques de LAM qui permettraient déradiquer lensemble des cellules leucémiques par différenciation.
Thesis resume
Acute myeloid leukemia (AML) is characterized by a differentiation block, resulting in the accumulation of abnormal immature cells in the bone marrow. One of the therapeutic options consists in the release of this differentiation blockage in order to restore the production of mature cells. However, the heterogeneity of the AML cells and between the patients makes it difficult to identify an effective therapy. CDK6 is a novel therapeutic target of interest because all leukemic cells tested to date are sensitive to its inhibition. However, as for many tyrosine kinase inhibitors, the therapeutic benefits are only transient
The objective of my PhD project was the identification of novel therapies, based on the combination of CDK6 inhibitors associated to another drug, with the aim of eradicating the cells initiating leukemia.
We have identified two combinations effective to restore differentiation and target leukemic progenitors: the combined inhibition of CDK6 and LSD1, and the association of CDK6 inhibitor with vitamin D. These two combinations have been evaluated using in vitro and in vivo assays, including on primary patient samples, to validate the efficiency of both treatments. In parallel, transcriptome and chromatin state analyses were performed to characterize the mechanisms of action of these combinations.
In conclusion, we characterized new targeted therapeutic options in AML, based on the inhibition of CDK6, and the improvement and repositioning of existing molecules to eradicate the leukemic cells.