Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Oncologie

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

cancer,leucémie,thérapie ciblée,différenciation myéloïde,progéniteurs leucémiques,

Keywords

cancer,leukemia,targeted therapy,myeloid differentiation,progenitor cells,

Titre de thèse

Ciblage thérapeutique de la protéine CDK6 dans la leucémie aigüe myéloïde
CDK6 as a therapeutic target in acute myeloid leukemia

Date

Jeudi 10 Novembre 2022 à 14:00

Adresse

Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, CRCM 27 Bd Leï Roure - CS30059 - 13273 Marseille Cedex 9 Salle de conférence du CRCM

Jury

Directeur de these M. Paulo DE SEPULVEDA Aix Marseille Université - Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille
Rapporteur M. Cyril BROCCARDO Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse
Rapporteur M. Pierre SUJOBERT Hopital Lyon Sud (HCL) et Centre International de Recherche en Infectiologie (Université Lyon 1)
Examinateur Mme Iléana ANTONY-DEBRé Institut Gustave Roussy
Examinateur Mme Alice CARRIER Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille

Résumé de la thèse

La leucémie aiguë myéloïde (LAM) est une pathologie cancéreuse caractérisée par un blocage de la différenciation, aboutissant à la multiplication incontrôlée de progéniteurs immatures dans la moelle osseuse. L’une des solutions thérapeutiques consiste à lever ce blocage de différenciation afin de restaurer la production de cellules matures. Toutefois, l’hétérogénéité de la LAM est à l’origine des échappements thérapeutiques et des récidives. CDK6 est une cible thérapeutique indispensable à toutes les cellules leucémiques. Ses bénéfices thérapeutiques ne sont cependant que transitoires. Cette problématique nous a mené à entreprendre un projet dont l’objectif est de définir des bithérapies basées sur la combinaison de l’inhibition de CDK6 et d’un autre médicament, dans le but d’éradiquer les cellules initiatrices de leucémie. Un criblage pharmacologique a identifié deux combinaisons efficaces dans nos tests : l’inhibition de CDK6 et de LSD1 ; et un inhibiteur de CDK6 associé à la vitamine D. Chacune de ces combinaisons a fait l’objet d’une série d’évaluations in vitro et in vivo, y compris sur des échantillons de patients, pour valider l’efficacité du traitement à éradiquer la pathologie. En parallèle, des analyses de transcriptomes et de l’état de la chromatine ont permet de caractériser des mécanismes liés à l’efficacité de ces combinaisons. En conclusion, nous documentons et proposons de nouvelles solutions thérapeutiques basées sur l’optimisation et le repositionnement de molécules existantes, efficaces dans des modèles précliniques de LAM qui permettraient d’éradiquer l’ensemble des cellules leucémiques par différenciation.

Thesis resume

Acute myeloid leukemia (AML) is characterized by a differentiation block, resulting in the accumulation of abnormal immature cells in the bone marrow. One of the therapeutic options consists in the release of this differentiation blockage in order to restore the production of mature cells. However, the heterogeneity of the AML cells and between the patients makes it difficult to identify an effective therapy. CDK6 is a novel therapeutic target of interest because all leukemic cells tested to date are sensitive to its inhibition. However, as for many tyrosine kinase inhibitors, the therapeutic benefits are only transient The objective of my PhD project was the identification of novel therapies, based on the combination of CDK6 inhibitors associated to another drug, with the aim of eradicating the cells initiating leukemia. We have identified two combinations effective to restore differentiation and target leukemic progenitors: the combined inhibition of CDK6 and LSD1, and the association of CDK6 inhibitor with vitamin D. These two combinations have been evaluated using in vitro and in vivo assays, including on primary patient samples, to validate the efficiency of both treatments. In parallel, transcriptome and chromatin state analyses were performed to characterize the mechanisms of action of these combinations. In conclusion, we characterized new targeted therapeutic options in AML, based on the inhibition of CDK6, and the improvement and repositioning of existing molecules to eradicate the leukemic cells.