Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Immunologie

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

HLA-DRB1,Epitope Partagé,anticorps anti- protéines citrullinées,Peptidyl Arginine Deiminase,microchimérisme,

Keywords

HLA-DRB1,Shared Epitope,anti-citrullinated protein autoantibodies,Peptidyl Arginine Deiminase,microchimerism,

Titre de thèse

Comment deux doses de susceptibilité génétique peuvent influencer le développement d’anticorps anti-protéines citrullinées dans la polyarthrite rhumatoïde
How compound HLA heterozygosity could influence the development of anti-citrullinated protein autoantibodies (ACPAs) in rheumatoid arthritis

Date

Vendredi 25 Novembre 2022 à 14:00

Adresse

CENTRE INTERNATIONAL DE RENCONTRES MATHEMATIQUES - MARSEILLE LUMINY Campus de Luminy - Case 916 - F 13 288 Marseille cedex 9 Auditorium ​A1

Jury

Directeur de these Mme Isabelle AUGER INSERM / Aix Marseille université
Examinateur M. Marie-Christophe BOISSIER INSERM UMR1125, Université Paris 13, AP-HP
CoDirecteur de these Mme Nathalie LAMBERT INSERM / Aix Marseille université
Rapporteur M. Cyril CLAVEL Institut Toulousain des Maladies Infectieuses et Inflammatoires (Infinity) et Laboratoire de Biologie Cellulaire et Cytologie
Rapporteur M. Carlo CHIZZOLINI Department of Pathology and Immunology, School of Medicine, Geneva University / Department of Immunology and Allergy, University Hospital and School of Medicine
Examinateur M. Jean ROUDIER INSERM / Aix Marseille université

Résumé de la thèse

La polyarthrite rhumatoïde se caractérise par i) une susceptibilité génétique portée par les allèles HLA-DRB1 codant pour l’épitope partagé (ou shared epitope SE), ii) la présence d’autoanticorps anti-protéines citrullinées (ACPA), iii) une prédominance féminine. Le premier objectif de ma thèse a été d'étudier l’influence des allèles HLA-DRB1 sur le développement des ACPA. Pour cela, nous avons utilisé des souris humanisées portant les allèles susceptibles DRB1*04:01 ou 04:04 (SE+) ou non susceptibles DRB1*04:02 (SE-). Nous avons utilisé le modèle précédemment publié par notre équipe, dans lequel des souris immunisées avec les enzymes qui citrullinent, les peptidyl arginyl désiminase (PAD), produisent des anticorps contre ces enzymes, mais aussi contre toutes les protéines liées aux PAD, selon le modèle Hapten/Carrier. Nous avons ainsi mis en évidence que les souris portant HLA-DRB1*04:01 ont une plus forte production d’ACPA. Enfin, nous avons mis au point une technique très sensible de puces à peptides pour détecter les ACPA chez la souris. Le deuxième objectif était de tester si les cellules microchimériques (Mc) issues de la grossesse sont capables d'apporter une susceptibilité SE+ aux individus qui ne la portent pas dans leur propre génotype et d’entrainer la production d'ACPA dans un contexte MHC restreint. Nous avons i) déterminé les meilleures conditions de passage et de maintien des différentes sources de Mc chez la souris ; ii) montré que les souris DBA/2 (SE-), incapables de produire des ACPA, le deviennent après acquisition de cellules Mc SE+. C’est la preuve que le Mc peut jouer un rôle dans la physiopathologie de la PR. Ces résultats permettent de mieux comprendre la production des ACPA chez les individus porteurs des gènes HLA susceptibles et chez ceux ayant reçu ces gènes via la grossesse.

Thesis resume

Rheumatoid arthritis is characterized by i) a genetic susceptibility carried by the HLA-DRB1 alleles coding for the shared epitope (SE), ii) the presence of anti-citrullinated protein autoantibodies (ACPA), iii) female predominance. The first objective of my thesis was to study the influence of HLA-DRB1 alleles on the development of ACPA. For this, we used humanized mice carrying the DRB1*04:01 or 04:04 (SE+) susceptible or DRB1*04:02 (SE-) non-susceptible alleles. We used the model previously published by our team, in which mice immunized with the citrullinating enzymes, peptidyl arginyl deiminases (PAD), produce antibodies against PADs, but also against all proteins bound to PAD, in line with the Hapten/Carrier model. We were thus able to demonstrate that mice carrying HLA-DRB1*04:01 have a higher production of ACPA. Finally, we have developed a highly sensitive peptide chip technique to detect ACPAs in mice. The second objective was to test, in a mouse model, whether microchimeric (Mc) cells arising from pregnancy and carrying the SE+, are sufficient to make SE- individual susceptible to produce ACPA in a MHC restricted manner . We have i) determined the best conditions for passage and maintenance of the different sources of Mc in mice; ii) shown that DBA/2 (SE-) mice, incapable of producing ACPA, can produce ACPA after acquisition of Mc SE+ cells. This is evidence that Mc may play a role in the pathophysiology of RA. These results provide a better understanding of ACPA production in individuals carrying HLA susceptibility genes and in those who received these genes via pregnancy.