Soutenance de thèse de NA SHAO

Les fragments de polycétides sont omniprésents dans une large gamme de médicaments et de produits naturels conférant une excellente bioactivité à ces molécules organiques. En conséquence, les chimistes organiciens doivent développer de nouvelles stratégies remplissant les principes d’éco-compatibilité pour construire ces échafaudages d’intérêts. Malheureusement, la plupart des synthèses reposent généralement sur de multiples processus impliquant de nombreuses étapes pour préparer ces molécules clés. Dans cette thèse, nous avons récemment développé différentes cascades éco-compatibles évitant les étapes inutiles pour accéder aux fragments de polykétides et à des analogues fluorés. Nous avons d'abord réalisé une cascade multi-catalytique impliquant une fluorination-aldolization décarboxylante suivi d’un dédoublement cinétique générant des 1,3-diols énantiopurs présentant un stéréocentre fluoré tétrasubstitué difficile d’accès. Nous avons ensuite combiné une réaction de type aldol-Tishchenko avec un dédoublement cinétique organocatalysée pour produire un large éventail de 1,3-diols fluorés avec trois stéréocentres contigus dans d'excellentes énantiosélectivités. Afin d’obtenir des économies d’étapes redox, nous avons également développé une aldolisation redox-neutre d'alcool favorisée par une base directement à partir du niveau d'oxydation de l'alcool pour donner une série d'anti 1,3-diols difluorés. Enfin, nous avons conçu une stratégie économique concise pour donner le motif polycétide clé de l'apratoxine A, un produit naturel avec des niveaux élevés d'activité cytotoxique. Cette séquence en seulement 6 étapes est bien plus rapides que les précédentes nécessitant de 12 à 20 étapes.

Polyketides fragments are ubiquitous in a wide range of drugs and natural products conferring excellent bioactivity to these organic molecules. As a consequence, organic chemists must develop novel strategies fulfilling at the best the different concepts of synthetic economies to construct such valuable scaffolds. Unfortunately, most syntheses generally rely on multiple processes involving numerous steps to prepare these key molecules. During this PhD, we developed different eco-compatible cascades avoiding unnecessary steps to access different polyketides fragments and fluorinated analogues. At first, we developed a multi-catalytic enantioselective fluorination-decarboxylative aldolization followed by a kinetic resolution to generate enantiopure 1,3-diols featuring challenging tetrasubstituted fluorinated stereocenters. Subsequently, we realized the synthesis of a complementary type of fluorinated structure by combining an aldol-Tishchenko reaction with a Kinetic Resolution, producing a wide array of fluorinated 1,3-diols possessing three contiguous stereocenters with excellent levels of enantiocontrol. These reactions provide concise routes to useful 1,3-diols but consume stoichiometric reagents to induce change in the oxidation state from the starting materials to the final products. In order to obtain better redox-economies, we also developed a base-promoted redox-neutral alcohol-aldolization starting from the alcohol oxidation level to directly afford a series of difluorinated anti 1,3-diols. Finally, we designed a concise and redox-economical 6-steps strategy providing the a key polyketide fragment of Apratoxin A, a natural product showing high levels of cytotoxic activity. This route is much shorter than the previously reported 12-20 steps sequences required to access this scaffold.