Ecole Doctorale
SCIENCES CHIMIQUES - Marseille
Spécialité
Sciences Chimiques
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Plasmodium falciparum,chimie médicinale,trichlorométhyle,chimie hétérocyclique,Apicoplaste,
Keywords
Plasmodium falciparum,medicinal chemistry,trichloromethyle,heterocyclic chemistry,Apicoplast,
Titre de thèse
Pharmacomodulation dhétérocycles α-trichlorométhylés ciblant lapicoplaste chez P. falciparum
Pharmacomodulation of α-trichloromethylated azaheterocycles targeting the apicoplast of Plasmodium falciparum
Date
Vendredi 10 Septembre 2021 à 0:30
Adresse
Faculté de Pharmacie
27 Boulevard jean Moulin salle de thése
Jury
Directeur de these |
M. Patrice VANELLE |
Aix Marseille Université |
Rapporteur |
Mme Céline DERAEVE |
Univertisté Paul Sabatier Toulouse |
Rapporteur |
M. Marc-Antoine BAZIN |
IICiMed Institut de Recherche en Santé 2 Université de Nantes |
Examinateur |
Mme Carine MASQUEFA |
université de Montpellier 1 |
CoDirecteur de these |
M. Nicolas PRIMAS |
Aix Marseille Université |
Examinateur |
Mme Nadine AZAS |
Aix Marseille Université |
Résumé de la thèse
Le paludisme est la première parasitose en termes de mortalité à léchelle mondiale. Les traitements antipaludiques disponibles actuellement reposent sur les thérapies combinées à base dartémisinine. Cependant, lefficacité clinique de ces traitements est menacée par lémergence de souches de Plasmodium résistantes. Cest pourquoi il est nécessaire de développer de nouvelles molécules antiplasmodiales possédant un mécanisme daction novateur. Dans cet objectif, notre laboratoire a précédemment décrit la synthèse et les activités biologiques d'une chimiothèque de molécules hétérocycliques azotés alpha-trichlorométhylées, dont une molécule Hit en série quinazoline avec le meilleur profil biologique.
Dans le but de poursuivre létude des propriétés anti-infectieuses du noyau 2-trichlorométhyl quinazoline, une première partie de ce travail sest intéressée à sa pharmacomodulation antiplasmodiale en position 4 par lintroduction dun motif carboxamide. Afin de compléter létude des relations structure-activité, lutilisation de la stratégie de « scaffold hopping » a permis lobtention de nouveaux composés en séries quinoxaline et phtalazine. Par simplification structurale des précédents hétérocycles, de nouveaux composés en séries pyrimidine, pyridazine et pyrazine ont été obtenus. Enfin, dans le but de moduler la partie benzénique des noyaux quinazoline et quinoxaline, des nouveaux dérivés en série thiénopyrimidine et pyrido[2,3-b]pyrazine ont été également synthétisés. Parmi plus de 110 nouvelles molécules originales synthétisées, plusieurs « Hits » ont pu être identifiées dans différentes séries, quinoxaline notamment. Les propriétés électrochimiques, physicochimiques et pharmacocinétiques in vitro de ces composés « Hits » ont été déterminées en vue didentifier une molécule candidate pour lévaluation sur modèle murin infecté (P. berghei). De plus, afin délucider le mécanisme daction de ces composés qui diffère de celui des antipaludiques commerciaux, nous avons récemment identifié par immunofluorescence une action originale de ces molécules sur lapicoplaste de P. falciparum, organite essentiel à la survie du parasite.
Thesis resume
Malaria remains the leading cause of death among parasitic infections worldwide. Currently, there are major concerns about the spread of resistance to artemisinin derivatives that are the basis of first-line antimalarial treatment. Therefore, there is an urgent need to develop new antiplasmodial molecules with a novel mechanism of action. In this purpose, our laboratory has previously described the synthesis and biological activities of a chemical library of alpha-trichloromethylated nitrogen heterocyclic molecules, including a Hit molecule in the quinazoline series which presents the best biological profile.
In order to further study the anti-infective properties of the 2-trichloromethyl quinazoline ring, a first part of this work focused on its antiplasmodial pharmacomodulation at position 4 by introducing various carboxamide moieties. In order to complete the structure-activity relationships study, a scaffold hopping strategies allowed us to obtain new compounds in the quinoxaline and phthalazine series. By structural simplification of the previous heterocycles, new compounds in the pyrimidine, pyridazine and pyrazine series were obtained. Finally, in order to explore the benzene part of the quinazoline and quinoxaline rings, new thienopyrimidine and pyrido[2,3-b]pyrazine derivatives were also synthesized. More than 110 new original molecules were synthesized, among them several new "Hit" molecules in various series, in particular in the quinoxaline one. The electrochemical, physicochemical and in vitro pharmacokinetic properties were determined in order to initiate the study of their in vivo activity on a Plasmodium berghei mouse model. In addition, in order to elucidate the mechanism of action of these compounds, which differs from those of commercial antimalarials, we have recently identified by immunofluorescence that these molecules target the apicoplast of P. falciparum, an organelle essential to the survival of the parasite.