Soutenance de thèse de Wesley CLAWSON

Une question ouverte dans la recherche neuroscientifique concerne le fondement mécaniste de la mémoire, typiquement via le concept d'engrammes, et repose sur la description des rôles des neurones individuels ou des populations d'un type neuronal. Cependant, il est difficile de généraliser les résultats aux troubles neurologiques associés à des dysfonctionnements de la mémoire, comme l'épilepsie, car ils présentent une variété de réorganisations physiologiques spécifiques. Ces approches sont donc limitées, car non seulement il serait impossible de suivre chaque changement dans toutes les maladies, mais il peut aussi y avoir une diversité lors de l'examen de ces changements un par un. En outre, cette diversité peut entraver la détection des principes généraux d'altération. Par conséquent, il est nécessaire de disposer d'une description de plus haut niveau de l'activité neuronale collective, telle que celle que l'on trouve dans le cadre des systèmes complexes. Deux approches utilisées dans les systèmes complexes sont les systèmes dynamiques et le calcul, la première s'intéressant au flux dynamique d'un système dans le temps et la seconde à la structure statistique de la dynamique, ou modèles. Ces deux idées ont été couplées et ont permis de comprendre comment les systèmes dynamiques décentralisés produisent et exploitent la structure interne stable. L'hypothèse est que ce couplage est fondamental dans la manière dont les fonctions de haut niveau émergent de systèmes collectifs tels que le cerveau. C'est le fondement de ma thèse, dont l'objectif est de définir et de caractériser le calcul neuronal de bas niveau et d'émettre des hypothèses sur la façon dont ces calculs peuvent être liés à un comportement d'ordre supérieur. Nous mesurons et caractérisons la structure statistique de la dynamique de l'information in-vivo à travers différents états dynamiques du cerveau et étudions comment ces phénomènes couplés sont altérés dans l'épilepsie expérimentale. Pour ce faire, nous enregistrons l'activité cérébrale de rats dans des régions impliquées dans la mémoire et nous étudions ces dynamiques pendant le sommeil, en raison de la relation bien établie avec la mémoire. Nous utilisons l'anesthésie, un modèle in-vivo du sommeil, pour les conditions épileptiques. Dans le cadre des travaux présentés dans cette thèse, nous montrons que la dynamique du traitement de l'information peut être capturée sous forme d'états de traitement de l'information (IPS) - des combinaisons de sous-états stables et répétitifs définis par des schémas de tir neuronal, de stockage et de partage de l'information. Les sous-états et les IPS sont modulés par les états de sommeil globaux que l'on trouve dans le sommeil naturel et l'anesthésie. Nous montrons que chaque sous-état est associé à des neurones centraux de calcul, des neurones dont l'activité est extrêmement élevée dans un sous-état, et que ce rôle fonctionnel est distribué dans la population enregistrée et peut changer d'un sous-état à l'autre. Dans le cadre de l'épilepsie, nous montrons qu'à travers une gamme d'IPS possibles, les sous-systèmes sont plus contrastés, montrant une variation beaucoup plus importante dans le comportement des sous-systèmes que leurs homologues témoins. Cependant, la distribution des centres de calcul dans ces populations reste relativement stable. En outre, les contraintes antérieures imposées aux sous-systèmes par l'état de sommeil global sont atténuées, et le cortex entorhinal est nettement plus affecté que l'hippocampe. Enfin, ces résultats convergent lorsque nous démontrons que l'organisation globale des IPSs est déplacée plus près d'un régime aléatoire dans la condition épileptique pour les deux régions. Nous pensons que les IPS peuvent être similaires à un niveau algorithmique de calcul et peuvent expliquer les comorbidités répandues observées dans l'épilepsie, ainsi que d'autres troubles.

One open question in neuroscientific research is on the mechanistic underpinning of memory, typically via the concept of engrams, and rests on the description of the roles of individual neurons or populations of a neuronal type. However, it is difficult to generalize results to neurological disorders with associated memory disfunction, such as epilepsy, as they have a variety of specific physiological reorganizations. This makes such approaches limiting as not only would it be impossible to track every change across all diseases, but there also may be diversity when examining these changes one by one. In addition, this diversity may hamper the detection of general principles of alteration. Therefore, there is a need for a higher-level description of collective neural activity, such as found within the framework of complex systems. Two approaches used within complex systems are dynamical systems and computation, where the first is concerned with a system’s dynamical flow through time and the second with the statistical structure of the dynamics, or patterns. These two ideas were coupled together and have produced insights into how decentralized, dynamical systems produce and harness the stable internal structure. The hypothesis is that this coupling is fundamental in how high-level functions emerge from collective systems such as the brain. This is the foundation of my thesis, with the goal to define and characterize low level neural computation and hypothesize how these computations may relate to higher order behavior. We measure and characterize the statistical structure of information dynamics in-vivo across various dynamical brain states and investigate how these coupled phenomena are altered in experimental epilepsy. For this, we record brain activity in rats from regions implicated in memory and investigate these dynamics in sleep, due to the well-established relationship with memory. We use anesthesia, an in-vivo model of sleep, for epileptic conditions. Within the work presented in this thesis we show information processing dynamics can be captured as information processing states (IPSs) - combinations of stable, repeating substates defined by patterns of neuronal firing, information storage, and information sharing. Both substates and IPSs are modulated by global sleep states found in natural sleep and anesthesia. We show that each substate is associated with computational hub neurons, neurons whose activity is extremely high within a substate, and that this functional role is distributed across the recorded population and can change substate to substate. Within epilepsy, we show that across a range of possible IPSs that substates are more contrasted, showing much larger variation in substate behavior than their control counterparts. However, the distribution of computational hubs across these populations remains relatively stable. In addition, the previous constraints on substates by global sleep state are lessened, and entorhinal cortex is significantly more affected than the hippocampus. Finally, these results converge when we demonstrate that the overall organization of the IPSs is shifted closer to a random regime in the epileptic condition for both regions. We theorize that IPSs may be similar to an algorithmic level of computation and may account for widespread co-morbidities seen in epilepsy, as well as other disorders. This PhD work provides some of the first evidence of state based neural computation, albeit not complete evidence. We demonstrate that if indeed the neural populations are computing, it is modulated by global sleep states. Using experimental epilepsy as a malfunctioning computing system, we establish a loose relationship between the complexity of IPS organization and the ideas of order and randomness. This work provides a novel quantitative framework for the analysis of neural activity as well as generating new hypotheses for future research.