Ecole Doctorale

Sciences de l'Environnement

Spécialité

Sciences de l'environnement: Environnement et santé

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Rayonnements ionisants,Faible dose,Chronique,Poisson zèbre,Comportement,Neurogenèse

Keywords

Ionizing radiation,Low dose,chronic,zebrafish,Behavior,Neurogenesis

Titre de thèse

Analyse des effets des rayonnements ionisants sur le système nerveux central du poisson zèbre: de la molécule à l'individu
Analysis of the defects induced by ionizing radiation in the central nervous system of zebrafish: from molecule to individual

Date

Tuesday 10 January 2023 à 13:30

Adresse

31 Av. de la Division Leclerc, 92260 Fontenay-aux-Roses, France Auditorium

Jury

Directeur de these Mme Christelle ADAM GUILLERMIN IRSN
Rapporteur Mme Kei YAMAMOTO Institut NeuroPSI - UMR9197 CNRS Université Paris-Saclay Campus CEA Saclay Saclay, FRANCE
Rapporteur M. Nicolas DIOTEL DéTROI Inserm U1188 Université de la Réunion
Examinateur Mme Laure GARRIGUE ANTAR Leesu
Examinateur M. Roël QUINTENS sck-cen
Examinateur M. Xavier COUMOUL Université Paris-Descartes UMR S1124
CoDirecteur de these M. Thierry CHARLIER IRSET
Examinateur Mme Saadia KERDINE-ROMER Université Paris Saclay INSERM UMR-S 996

Résumé de la thèse

A l’échelle des populations sauvages, des études en situation post-accidentelles ont montré une diminution du volume crânien d’oiseaux (Tchernobyl) et de fœtus de macaques (Fukushima) dans les territoires contaminés. D’autre part, des études de laboratoire montrent qu’une exposition néonatale de rongeurs aux RI réduit le nombre de progéniteurs neuronaux et conduit à des défauts cognitifs (i.e. apprentissage et mémoire). De récentes études attestent de l’apparition d’effets neurologiques chez l’adulte tels qu’une augmentation du risque d’apparition de la maladie de Parkinson ou des défauts cérébrovasculaires associés à une exposition avec des faibles débits de dose. Une altération de l’intégrité du système nerveux central lors d’une exposition chronique à faibles doses de RI serait donc susceptible d’affecter des processus majeurs comme la survie, la reproduction et le comportement. Afin d’évaluer l’impact des radiations sur le cerveau du poisson zèbre adulte, trois débits de doses (0,05 mGy.h-1 ; 0,5 mGy.h-1 et 5 mGy.h-1) ont été retenus et maintenus durant 36 jours. Grâce à des études transcriptomiques complétées d’hybridations d’ARN in situ, nous avons observé l’augmentation de l’expression de gènes impliqués dans la neurotransmission (à l’exception du système acétylcholinergique) ou dans l’axe du stress (cortisol en particulier) et identifié de potentiels biomarqueurs (ocytocine, arginine-vasopressine, cone rod homeobox) spécifiques d’une réponse aux expositions des rayonnements ionisants en comparaison avec la blessure physique du stabwound. A contrario des fortes doses de RI (diminution de neurogenèse) et similairement au stabwound, l’induction de la neurogenèse dans nos conditions expérimentales suggère la mise en place d’une compensation. Cette compensation est indépendante d’un processus inflammatoire et agirait sous les actions antioxydantes de l’ocytocine et de la mélatonine ou l’action anti-inflammatoire du cortisol et permettrait l’induction d’une neurogenèse réactive ainsi que l’expression de gènes impliqués dans la photoréception et présents au niveau du télencéphale. Ces modifications à l’échelle moléculaire ont entrainé des perturbations comportementales, en particulier l’initiation d’un stress et la diminution de la réponse sociale spécifiquement chez les femelles poisson zèbres. Par conséquent, ces travaux soulignent l’interaction complexe entre neurohormones, neurotransmetteurs et processus de neurogenèse afin de compenser les perturbations causées et modifiant l’homéostasie cérébrale suite à l’exposition chronique à des doses faibles à modérées de rayonnements ionisants.

Thesis resume

Nuclear accidents such as Fukushima and Chernobyl released high levels of IR in the environment, and studies reported the occurrence of microcephaly in yearling birds and Macaca fuscata fetuses. Laboratory studies demonstrated that neonatal exposure to IR reduces the number of neuronal progenitors and induces cognitive impairment (i.e., learning and memory). Emerging evidence describe neurological effects on adult exposure to radiation at dose rates much lower than previously thought in humans including elevated risk of Parkinson’s disease and cerebrovascular defects. The alteration of central nervous system integrity caused by chronic exposure to low to moderate dose rates of IR could thus affect major processes such as survival, reproduction and behavior. To evaluate the impact of IR on adult brain zebrafish, we exposed the whole organisms to three dose rates (0,05 mGy.h-1; 0,5 mGy.h-1 et 5 mGy.h-1) for 36 days. Transcriptomic studies associated with RNA in situ hybridization analysis showed the increased expression of genes with function in neurotransmission (except for acetylcholine system) or stress (cortisol specifically) and identified potential biomarkers (oxytocin, arginin-vasopressin, cone rod homeobox) specific to ionizing radiation exposure compared to physical injury through stabwound. In our experimental conditions, we observed the induction of neurogenesis contrarily to the impact of acute and high doses of IR where neurogenesis is reduced. While after stabwound injury, reactive neurogenesis is dependent on inflammatory processes, here neuro-inflammation was not initiated thus proposing a compensative system through potential anti-oxidative action of oxytocin and melatonin and the anti-inflammatory role of cortisol still allowing proper reactive neurogenesis and including the induction of genes involved in photoreceptor role in the telencephalon. These modifications on the molecular scale impacted the behavioral response specifically on female zebrafish with increased stress and reduction of sociability. Altogether, these findings highlight the intricate interaction between neurohormones, neurotransmission and neurogenesis process to balance the disturbed brain homeostasis caused by chronic exposure to low to moderate dose rates of IR.