Soutenance de thèse de Wassim MOSLAH

Le glioblastome multiforme (GBM) demeure le cancer le plus virulent des cancers du cerveau. Malgré les larges progrès réalisés durant les dernières décennies dans la compréhension de la pathogenèse du GBM, les thérapies conventionnelles et ciblées existantes n’ont pas réussi à atténuer la malignité de la maladie, d’où la nécessité de trouver de nouveaux traitements plus efficaces. Dans ce contexte, l’exploitation du venin de scorpion tunisien Androctonus australis hector a permis d’isoler deux molécules de petites tailles dotées d’activités anticancéreuses intéressantes sur les cellules U87 du glioblastome. La première molécule, nommée H8, agit sur la migration de ces cellules. L’exploration de la structure de ce peptide a donné 5 séquences possibles que nous avons synthétisées et testé leurs effets. Un, parmi les cinq peptides synthétisés, a montré une activité proche du peptide natif mais toujours moins efficace. Ainsi nous avons conclu qu’aucune des molécules synthétisées ne correspond à H8. La deuxième molécule, nommé AaTs-1, est un tetrapeptide qui possède une activité antiproliférative sur les cellules U87 avec une IC50 de l’ordre de 0,5 mM. Afin d’augmenter l’efficacité de ce tetrapeptide, nous avons modifié sa structure en synthétisant de nouveaux dendrimères multi-branchés AaTs-1-2B, AaTs-1-4B et AaTs-1-8B. Toutes les molécules synthétiques ont montré une meilleure activité sur la prolifération des cellules U87. L'effet le plus important a été observé pour le peptide AaTs-1-8B. Ce peptide, ainsi que AaTs-1-4B ont aussi montré un effet inhibiteur sur la migration des même cellules U87. L’étude du mécanisme d’action de AaTs-1-8B a montré qu’il agit en diminuant le taux calcique intracellulaire et en augmentant la phosphorylation des protéines ERK1/2 et AKT et l’expression de P53.

Glioblastoma multiforme (GBM) remains the most virulent brain cancers. Despite the large progress made during the last decades to understand the pathogenesis of GBM, conventional and targeted therapies have not succeeded in attenuating the malignancy of the disease, hence the need to find more effective treatments. In this context, the screening of the Tunisian scorpion venom Androctonus australis hector has allowed the identification of two small molecules with interesting anticancer activities on U87 glioblastoma cells. The first native molecule, named H8, acts on the migration of these cells. Structural characterization of this peptide yielded 5 possible sequences that we synthesized and tested for their effects. One of the five peptides synthesized showed activity close to the native peptide but still less effective. Thus we concluded that none of the molecules synthesized corresponds to H8. The second molecule, called AaTs-1, is a tetrapeptide that has an antiproliferative activity on U87 cells with an IC50 of 0.5 mM. In order to increase the efficiency of this tetrapeptide we modified its structure by synthesizing new multi-branched dendrimers AaTs-1-2B, AaTs-1-4B and AaTs-1-8B. All synthetic molecules showed enhanced activity on U87 cell proliferation. The best effect was obtained for the peptide AaTs-1-8B. This peptide as well as AaTs-1-4B, also showed an inhibitory effect on the migration of the U87 cells. The study of the mechanism of action of AaTs-1-8B showed that it acts by decreasing intracellular calcium levels and increasing phosphorylation of ERK1/2 and AKT proteins and P53 protein expression.