Soutenance de thèse de Emna MAROUANE

Le système vestibulaire joue un rôle crucial dans le maintien de l'équilibre postural statique et dynamique. Une atteinte vestibulaire unilatérale entraine un syndrome typique caractérisé par un déséquilibre postural, une altération des schémas locomoteurs et de la stabilisation du regard, ainsi que des troubles cognitifs et neurovégétatifs. Une des principales difficultés rencontrées dans la mise au point de nouveaux médicaments anti vertigineux est le manque de sensibilité des méthodes d’évaluation du syndrome vestibulaire. Les études en préclinique de nouveaux composés sont rendues difficiles du fait du manque de systèmes d’analyse suffisamment sensibles pour rendre compte des différents aspects de la pathologie et surtout, des effets potentiellement anti vertigineux de composés pharmacologiques. A l’heure actuelle, en ce qui concerne les méthodes d’évaluations non invasives, la méthode la plus répandue dans la littérature est la méthode d’évaluation subjective qui consiste à évaluer visuellement les différents niveaux de sévérité du syndrome vestibulaire. Jusqu’à présent, il a été difficile d’obtenir des effets dose-réponse en utilisant cette méthode. Il est donc nécessaire de concevoir de nouveaux paradigmes d’évaluation quantitatifs et objectifs du syndrome vertigineux, suffisamment sensibles pour évaluer l’efficacité de composés pharmacologiques. Une première étude effectuée par notre équipe en 2017 (Tighilet et al. 2017) a démontré l’intérêt du dispositif de distribution pondérale (dynamic weight bearing, DWB, BIOSEB SAS) dans l’analyse des déficits posturo-locomoteurs d’un modèle rongeur de déafférentation vestibulaire unilatérale (DVU). Cette thèse, effectuée en collaboration avec l’entreprise BIOSEB, a pour objectif de faire évoluer ce dispositif afin d’identifier de nouveaux paramètres d’analyse des altérations posturales et locomotrices induites chez le rongeur dans l’étude du syndrome vestibulaire. Elle s’articule en trois axes de recherche. Dans un premier temps, les connaissances apportées par la littérature dans l’étude des modifications comportementales induites dans les vestibulopathies, conjuguées aux progrès techniques apportés au dispositif DWB, ont permis de fournir de nouveaux paramètres reflétant avec précision les déficits posturo-locomoteurs induits par une DVU (première étude publiée dans le journal Frontiers in neurology (Marouane et al. 2020)). La sensibilité de cette nouvelle méthode d’analyse du comportement chez le rongeur a ensuite été testée sur les deux principales thérapies utilisées en clinique : une thérapie médicamenteuse et une thérapie rééducationnelle. Nous avons donc évalué les effets i) d’un traitement pharmacologique à la bétahistine (médicament de référence fréquemment prescrit en pathologie vestibulaire) et ii) d’un protocole de rééducation sensorimotrice sur la cinétique des nouveaux paramètres développés. Les résultats montrent un effet bénéfique de ces deux méthodes thérapeutiques. A l’inverse de la pharmacologie, la rééducation a été très peu étudiée sur les modèles rongeurs de vestibulopathie et ses conséquences sur les mécanismes cellulaires inhérents à la compensation vestibulaire sont inconnues. Nous mettons en évidence pour la première fois dans cette étude, les mécanismes cellulaires adaptatifs induits par la rééducation sensorimotrice. Les résultats de cette collaboration entre le Laboratoire de Neurosciences Cognitives (LNC UMR7291-CNRS/AMU) et l’entreprise BIOSEB ont permis une quantification objective des déficits posturo-locomoteurs consécutifs à une DVU. Cette approche paramétrique est plus sensible que les méthodes traditionnelles dans l'évaluation du syndrome vestibulaire chez les rongeurs. Elle pourrait devenir un outil d'évaluation essentiel utilisé pour tester l'efficacité de composés pharmacologiques anti-vertigineux ou des protocoles de réhabilitation sur la cinétique de restauration de l'équilibre posturo-locomoteur après une perte vestibulaire.

The vestibular system plays a crucial role in maintaining static and dynamic postural balance. Unilateral vestibular damage leads to a typical syndrome characterized by postural imbalance, altered locomotor patterns and gaze stabilization, as well as cognitive and neurovegetative disorders. One of the main difficulties encountered in the development of new antivertigo drugs is the lack of sensitivity of the methods of evaluation of the vestibular syndrome. Preclinical studies of new compounds are made difficult by the lack of sufficiently sensitive analytical systems to account for the different aspects of the pathology and, above all, the potentially antivertiginous effects of pharmacological compounds. Currently, with regard to non-invasive assessment methods, the most common method in the literature is the subjective scoring method, which consists of a visual assessment of the different levels of severity of the vestibular syndrome. Until now, it has been difficult to obtain dose-response effects using this method. It is therefore necessary to design new quantitative and objective evaluation paradigms of the vertiginous syndrome, sensitive enough to evaluate the efficacy of pharmacological compounds. A first study performed by our team in 2017 (Tighilet et al. 2017) demonstrated the value of the dynamic weight bearing (DWB, BIOSEB SAS) device in the analysis of posturo-locomotor deficits in a rodent model of unilateral vestibular deafferentation (UVD). This thesis, carried out in collaboration with BIOSEB, aims to develop this device in order to identify new parameters for analyzing postural and locomotor alterations induced in rodents in the study of vestibular syndrome. It is articulated in three axes of research. First, the knowledge provided by the literature in the study of behavioral changes induced in vestibulopathies, combined with the technical progress made in the DWB device, allowed to provide new parameters accurately reflecting the postural and locomotor deficits induced by a DVU (first study published in the journal Frontiers in neurology (Marouane et al. 2020)). The sensitivity of this new behavioral analysis method in rodents was then tested on the two main therapies used in clinical practice: drug therapy and rehabilitation therapy. We evaluated the effects of i) a pharmacological treatment with betahistine (reference drug frequently prescribed in vestibular pathology) and ii) a sensorimotor rehabilitation protocol on the kinetics of the new parameters developed. The results show a beneficial effect of these two therapeutic methods. Unlike pharmacology, rehabilitation has been little studied on rodent models of vestibulopathy and its consequences on the cellular mechanisms inherent to vestibular compensation are unknown. In this study, we highlight for the first time the adaptive cellular mechanisms induced by sensorimotor rehabilitation. The results of this collaboration between the Cognitive Neuroscience Laboratory (LNC UMR7291-CNRS/AMU) and the company BIOSEB have allowed an objective quantification of posturo-locomotor deficits following a DVU. This parametric approach is more sensitive than traditional methods in the evaluation of vestibular syndrome in rodents. It could become an essential assessment tool used to test the efficacy of pharmacological anti-vertiginous compounds or rehabilitation protocols on the kinetics of postural-locomotor balance restoration after vestibular loss.